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【导语】一项由上海交通大学科学家主导的研究在哺乳动物繁殖领域取得了突破性进展。他们成功培育出了可以存活并繁殖的“二父”小鼠，这一成果挑战了千万年来生物繁殖的规则，并引发了公众对生殖、生物学与伦理的广泛讨论。科学家通过精准编辑基因印记，让只拥有父亲基因的胚胎顺利发育成活。尽管目前成功率极低，但这标志着生物工程的一次重要边界试探，预示着未来单一性别的配子结合或许将不再是遥不可及的梦想。

一只健康活泼的小老鼠，居然没有妈妈，不是试管胚胎，而是从基因层面，它的全部遗传物质，来自两只雄性小鼠的精子。

今年，一项由上海交通大学科学家主导的研究登上《美国国家科学院院刊》（PNAS），他们成功培育出了可以存活并繁殖的“二父”小鼠。这项成果不仅在哺乳动物研究领域迈出了令人震撼的一步，也引发了公众关于生殖、生物学与伦理的诸多联想与讨论。

14周龄雄性雄源小鼠的实物照片（图片来源：参考文献[1]）

科学家到底是如何破解这一千百万年来生物繁殖的规则？而更深层的问题则是如果这种技术未来可以应用于人类，我们准备好面对那种可能性了吗？

遗传印记为何让“两个爸爸”生子几乎不可能

哺乳动物的繁殖建立在一种被称为“基因组印记”（genomic imprinting）的精密机制上。我们每个人都从父母那里各继承了一条染色体，也就是说，每个基因通常有两个条染色体组成，一个来自爸爸，一个来自妈妈。大多数情况下，这两条染色体上的一对基因属于等位基因，即控制同一个性状。具有优势表达能力的一条，称为显性基因，弱势表达能力的称为隐性基因。如果来自父亲和母亲的两条染色体都是显性基因或都是显性基因，这个个体称为纯合体，如果来自父亲和母亲的两条染色体分别是一个显性基因，另一个是隐性基因，这个个体称为杂合体。对于纯合体来说，后代表现的是(shì)纯(chún)合(hé)体(tǐ)的(de)形(xíng)状(zhuàng)，对(duì)于(yú)杂(zá)合(hé)体(tǐ)来(lái)说(shuō)，后(hòu)代(dài)表(biǎo)现(xiàn)出(chū)的(de)是(shì)显(xiǎn)性(xìng)基(jī)因(yīn)的(de)形(xíng)状(zhuàng)。染(rǎn)色(sè)体(tǐ)控(kòng)制(zhì)的(de)形(xíng)状(zhuàng)会(huì)根(gēn)据(jù)选(xuǎn)择(zé)显(xiǎn)性(xìng)基(jī)因(yīn)进(jìn)行表达。但有一小部分基因，却遵循一套偏心的规则，它们只允许来自父亲或母亲的一方表达，这种现象就叫做基因组印记（Genomic Imprinting）。

举个例子，比如调控胎儿生长的Igf2基因，只在来自父亲的染色体上表达，而来自母亲的染色体被沉默；而H19基因则通常只在母方染色体中活跃。如果两条染色体都来自父方，这种平衡就会被打破，许多胚胎甚至在发育早期就(jiù)会(huì)终(zhōng)止(zhǐ)。

正(zhèng)常(cháng)受(shòu)精(jīng)胚(pēi)胎(tāi)的(de)E13.5期(qī)胎(tāi)鼠(shǔ)与(yǔ)雄(xióng)源(yuán)胚(pēi)胎的E13.5期胎（图片来源：参考文献[1]）

这正是为什么单性繁殖在哺乳动物中几乎从未出现的原因。无论是只有父方还是只有母方的基因，其结果往往都是胎儿死亡或严重畸形。在1980年代，研究人员首次尝试将两个雄性小鼠的基因结合到一个胚胎中，但结果都以失败告终。

所以，要让两个爸爸的小鼠存活，科学家必须解决的最大难题就是，如何补上那些原本属于妈妈的基因印记。

科学家是如何精准“修改基因印记”

要让一个只拥有父亲基因的胚胎顺利发育成活，科学家就必须补上原本来自母方的那些重要基因印记。在2025年这项研究中，被上海交通大学科学家们却精准度实现了。

首先，研究团队选定了七个关键的印记控制区（ICRs），它们就像胚胎发育中的“主控开关”。其中包括像Igf2-H19、Dlk1-Dio3这类调控生长因子的区域，也有如Snrpn、Grb10这样的神经发育或胎盘调节关键区域。过去的研究表明，如果这些ICRs的表达失衡，胚胎极可能早早夭折或出现严重畸形。

接下来，研究人员分别使用了两种CRISPR衍生工具，一种叫dCas9-Tet1，能去除多余的DNA甲基，另一种叫dCpf1-Dnmt3，能重新加上缺失的甲基标记。而DNA甲基化是一种表观遗传修饰，意思是它不改变DNA本身的序列，但会影响基因的表达方式。从分子机制上说，DNA甲基化通常发生在DNA分子中的胞嘧啶（C）碱基上，特别是出现在C后面紧跟着G的序列时的C上。被甲基化的DNA区域不容易被转录酶等读取，从而抑制了基因的表达。

改造后的雄源胚胎在妊娠晚期的发育情况（图片来源：参考文献[1]）

更妙的是，为确保每一次都能精准编辑目标位点，研究团队特地选用了来自不同品系的小鼠精子，并设计能识别特定单核苷酸差异的等位(wèi)基(jī)因(yīn)特(tè)异(yì)性(xìng)gRNA。这(zhè)一(yī)操(cāo)作(zuò)就(jiù)像(xiàng)在(zài)锁(suǒ)孔(kǒng)中(zhōng)使(shǐ)用(yòng)配(pèi)对(duì)钥(yào)匙(shi)，只(zhǐ)打(dǎ)开(kāi)需(xū)要(yào)编(biān)辑(ji)的(de)那(nà)一(yī)把(bǎ)锁(suǒ)。

通(tōng)过(guò)这(zhè)些(xiē)编(biān)辑(ji)，研(yán)究人员在显微镜下将两枚精子注入去核的卵母细胞中，形成了理论上的“二父胚胎”，并在体外培养至囊胚期后植入代孕母鼠子宫中。结果中虽有大量胚胎未能成活，但最终有两只小鼠健康地(de)活(huó)到(dào)了(le)成(chéng)年(nián)，并(bìng)且(qiě)成(chéng)功(gōng)繁(fán)殖(zhí)后(hòu)代(dài)——这(zhè)是(shì)人(rén)类(lèi)首(shǒu)次(cì)在(zài)哺(bǔ)乳(rǔ)动(dòng)物(wù)中(zhōng)实(shí)现(xiàn)“雄(xióng)源(yuán)生(shēng)殖(zhí)”并(bìng)得(de)到(dào)具(jù)生(shēng)殖(zhí)力(lì)的(de)个(gè)体(tǐ)。

总(zǒng)结(jié)

尽(jǐn)管(guǎn)目(mù)前(qián)“两个爸爸”的小鼠成功率仍低得(de)惊(jīng)人(rén)，仅(jǐn)有(yǒu)不(bù)到(dào)1%的(de)胚(pēi)胎(tāi)能(néng)走(zǒu)到(dào)最(zuì)后(hòu)，但(dàn)它(tā)依(yī)然(rán)标(biāo)志(zhì)着(zhe)生(shēng)物(wù)工(gōng)程(chéng)的(de)一(yī)次(cì)边(biān)界(jiè)试(shì)探(tàn)。未(wèi)来(lái)某(mǒu)一(yī)天(tiān)，或(huò)许(xǔ)单(dān)一(yī)性(xìng)别(bié)的(de)配(pèi)子(zi)结(jié)合(hé)将(jiāng)不(bù)仅(jǐn)仅(jǐn)是(shì)实(shí)验(yàn)室(shì)里(lǐ)的(de)奇观。

参考文献：

[1] Wei, Yanchang, et al. "Fertile androgenetic mice generated by targeted epigenetic editing of imprinting control regions." Proceedings of the National Academy of Sciences 122.27 (2025): e2425307122.

[2] McGrath, James, and Davor Solter. "Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and paternal genomes." Cell 37.1 (1984): 179-183.

[3] Reik, Wolf, and Jörn Walter. "Genomic imprinting: parental influence on the genome." Nature Reviews Genetics 2.1 (2001): 21-32.

作者丨邵文亚博士 福建医科大学副教授

审核丨黄乘明 中国科学院动物研究所研究员 中国野生动物保护协会理事