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【导(dǎo)语(yǔ)】2025年(nián)1月(yuè)，清(qīng)华(huá)大(dà)学(xué)戴(dài)琼海院士团队自主研发的介观活体显微仪器RUSH3D荣获2024年中国十大科技进展新闻。该仪器成功搭建了微观与宏观之间的桥梁，为生命科学和医学研究提供了革命性的工具。近日，我们有幸采访到了该团队中的卢志博士，深入了解介观显微镜的原理(lǐ)、技(jì)术实现、药物研发应用及成本效益等方面。卢博士的分享将带我们一窥这一前沿科技的魅力与潜力。

2025年1月，中国工程院院士、清华大学教授戴琼海团队自主研发出的新一代(dài)介(jiè)观(guān)活(huó)体(tǐ)显(xiǎn)微(wēi)仪(yí)器(qì)RUSH3D，被两院院士评选为2024年中国十大科技进展新闻。采访到了该团队中的卢志博士，以下为采访实录：

1. 能为大家介绍一下什么是介观显微镜吗？

我们这个显微镜叫介观显微镜。首先就要说到什么是“介观”。“介观”其实是介于微观和宏观之间的尺度。

实际上，我们团队在调研显微成像相关历史的时候，发现显微成像技术基本上沿(yán)着(zhe)两(liǎng)条(tiáo)路径发(fā)展(zhǎn)：一(yī)个(gè)是(shì)在(zài)微(wēi)观(guān)方(fāng)向(xiàng)上(shàng)追(zhuī)求(qiú)看(kàn)得(de)更(gèng)精(jīng)细(xì)，比(bǐ)如(rú)从(cóng)看(kàn)到(dào)细(xì)胞(bāo)，到(dào)看(kàn)清(qīng)细(xì)胞(bāo)器(qì)，再(zài)到(dào)看(kàn)清(qīng)细(xì)胞(bāo)器(qì)内(nèi)部(bù)的(de)蛋(dàn)白(bái)、分(fēn)子(zi)等(děng)，越(yuè)看(kàn)越(yuè)细(xì)；另(lìng)一(yī)个(gè)维(wéi)度(dù)则(zé)是向宏观方向拓展，希望显微镜看到的视野更大。有多大呢？比如最早可能只能看到一个细胞，后来可以看到几十个、上百个细胞，现在借助一些医学技术，甚至能看到整个器官组织，乃至整个个体。但在这个过程中，追求看得更广的同时，往往会损失掉一些信息。比如，当我们看到整个动物器官时，就看不到其中的单个细胞了。

因此我们发现，在微观和宏观之间其实存在一个空白地带，我们把这个空白定义为“介观”。我们研发介观显微镜，就是希望搭建一座沟通微观与宏观的桥梁。

举个例子，我们想知道一只小鼠在吃饭时，它脑子里在想什么。这需要我们既能观察小鼠的整(zhěng)个(gè)大(dà)脑(nǎo)，又(yòu)能(néng)看(kàn)清(qīng)大(dà)脑(nǎo)内(nèi)每(měi)一(yī)个(gè)神(shén)经(jīng)元(yuán)是(shì)如(rú)何(hé)活(huó)动(dòng)和(hé)发(fā)挥功能的。所以，我们就需要一台既能观察小鼠整个大脑皮层所有信息，又能看清其中单个神经元动态变化的显微镜。这正是介观显微镜的目标。

2. 介观显微镜在技术上是如何实现观测这个尺度的？

对，我们其实是采用交叉学科的方式来实现的。

传统上，显微镜主要属于光学工程领域。单纯依靠光学技术，确实会陷入一个瓶颈：要么看得视野大但分辨率低（看不清细节），要么分辨率高（看得清）但视野小。我们如何解决这个问题呢？关键就在于交叉学科。在光学技术的基础上，我们融入了21世纪快速发展的算力和算法，特别是将人工智能技术与光学成像深度融合。因此，我们现在做出来的显微镜是“智能显微镜”，它集成了多种人工智能增强技术，得以同时实(shí)现(xiàn)大(dà)视(shì)野(yě)和(hé)高(gāo)分(fēn)辨(biàn)率(lǜ)的(de)目(mù)标(biāo)。

当(dāng)然(rán)，如(rú)果(guǒ)仅(jǐn)用(yòng)纯(chún)光(guāng)学(xué)的(de)方(fāng)法(fǎ)，理(lǐ)论(lùn)上(shàng)也(yě)能(néng)制(zhì)造(zào)出(chū)类(lèi)似(shì)功(gōng)能(néng)的(de)仪(yí)器(qì)，但(dàn)这(zhè)需(xū)要(yào)大(dà)量(liàng)非(fēi)常(cháng)精(jīng)密(mì)的(de)大(dà)口(kǒu)径镜(jìng)片(piàn)。而(ér)光学透镜的尺寸一旦变大，其加工成本就会变得极其昂贵。例如，加工一个直径100毫米的弯月形透镜，成本可能高达几百万甚至上千万。这对于生命科学家来说通常是难以承受的，他们很难获得如此巨额的资金支持。

因此，我们的技术路线是：使用加工精度要求相对较低的大尺寸镜片，然后通过人工智能算法来矫正光学像差，最终实现高分辨率的成像。

3. 介观显微镜能为药物研发带来怎样的帮助？

我认为我们的显微镜一个很重要的应用是做药物的活体验证。

众所周知，开发一款新药的周期非常长。其中非常关键且耗时漫长的一步，是在药物研制出来后，需要在小动物身上进行验证：比如先诱导动物患上目标疾病（造模），再测试药物是否有效。传统方法通常需要大量实验动物（比如同时使用1000只小鼠或狗），让它们患病，再用药物治疗，最后统计治愈率。这种方式耗时极长，基本需要12-18个月。

现在，借助介观显微镜，我们可以直接在动物体内观察细胞级别的变化，从而更早期地判断疾病反应规律。我们可能只需拍摄几天的影像数据，就能完成过去需要12-18个月才能完成的工作，这就能大幅加速药物研发进程。

我们目前正在研究一些药物，比如治疗脑中风的药物，探索其在活体内的成像机制。同时，我们也进行肝脏炎症、脾脏炎症等方面的探索。大家知道，很多药物（除了专门的护肝药）说明书上都标注了“可能对肝脏造成炎症损害”的副作用。我们利用这台仪器，可以观察肝(gān)脏(zàng)炎(yán)症(zhèng)过(guò)程(chéng)中(zhōng)具(jù)体(tǐ)是(shì)哪(nǎ)些(xiē)细(xì)胞(bāo)在(zài)起(qǐ)关键作(zuò)用(yòng)，并(bìng)探(tàn)索(suǒ)能(néng)否(fǒu)通(tōng)过(guò)其(qí)他(tā)干(gàn)预(yù)方(fāng)式(shì)，抑(yì)制(zhì)药(yào)物(wù)引(yǐn)发(fā)的(de)肝(gān)脏(zàng)炎(yán)症(zhèng)影(yǐng)响(xiǎng)。这样，未来的药物就可能不再具有肝毒性，避免对肝脏造成损害。

这其实涉及到信息的获取（如何采集数据）和处理（如何分析数据）两个维度。

4. 现在的介观成像技术发展得如何，使用成本高吗？

是的，国际上确实也有不少团队在向介观活体成像这个方向努力，各家的技术方案有所不同(tóng)。

有(yǒu)些(xiē)科(kē)学(xué)家(jiā)采用(yòng)纯(chún)光(guāng)学(xué)手段制造传统透镜来实现，其成本可能非常昂贵。虽然也能做出一些举世瞩目的成果，但这些技术在真正推广应用时会遇到困难——并非每个生物实验室都负担得起搭建如此昂贵科学仪器的成本。这样的技术就很难让更多人受益。

我们团队始终坚持的理念是：开发的技术必须能让科研人员真正用得起、用得上，并能利用它去揭示生命科学和医学领域的重要发现。这对我们而言，技术才更有价值。

举例来说，制造一个兼具超高分辨率和超大视野的传统光学镜头，成本基本在千万元级别。而且它还涉(shè)及(jí)良(liáng)品(pǐn)率(lǜ)的(de)问(wèn)题(tí)，比(bǐ)如(rú)投(tóu)产(chǎn)5个(gè)，可(kě)能(néng)只(zhǐ)有(yǒu)1个(gè)能(néng)达(dá)到(dào)最(zuì)终(zhōng)标(biāo)准(zhǔn)，因(yīn)此(cǐ)单(dān)个镜头的实际成本可能高达数千万甚至上亿元。

而我们目前的技术路线，是采用相对普通的加工工艺。我们加工的镜头成本大约不到10万元，就能实现介观活体成像所需的物镜功能。这样，就将经济成本降低了近百倍。

本文为·创作培育计划扶持作品

受访人：卢志

审核：李金华 中国科学院地质与地球物理研究所 研究员

出品：中国科协科普部

监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司